放射性药物是一类由放射性同位素化合物组成的生物活性药物，主要包括放射性核素制剂、核素标记药物等，用于治疗和譬如正电子发射断层扫描(PET)的影像诊断。目前，国内外已获批的放射性药品在恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病等诊断与治疗方面都发挥着特殊且重要作用。

　　据上海药品审评核查发布的文献资料【1】，国际各权威组织始终保持着对放射性药物的高度关注。欧盟和国际药品认证合作组织分别在2009年和2021 年发布了 GMP 附录 3，均涉及放射性药品生产。2020年4月，国际原子能机构和WHO 发布了“放射性药品GMP指南”正式版，明确了适用场景同时强调了验证和确认的重要性。期间，FDA（下属美国药品审评和研究CDER）也发布了有关放射性药物的指导原则（见表1）

 

表1

 

中国在2012年12月针对放射性药品特点发布GMP（2010 年修订）的附录六，在 2022年3月根据国务院令752号对1989年国务院颁布的《放射性药品管理办法》进行了第3次修正。为了科学指导国内放射性药物研究，CDE相继出台了3个技术指导原则，NMPA更是于近期发布重要法规文件（见表2），无疑将进一步推动国内相关企业对放射性药物的研发热情和力度，科学开展放射性治疗药物领域的临床研究，提升中国企业在这个细分领域的国际竞争力。

 

表2

 

 

　　放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则中对未标记的配体或载体、含稳定同位素的配体或载体、活性分子经衰变后的产物、辅料（如还原剂、稳定剂、抗氧化剂等）、杂质、残留溶剂等统称为非放射性组分，虽然在本版指导原则中暂未提出具体限度要求，但因目前放射性药品品种均收载在药典二部，如涉及相关组分的检测和限度要求，应首先遵循药典通则，对未收载的，也应参ChP、ICH、USP或EP相关要求。

 

 

　残留溶剂一直是药品质量风险控制的重要监管项目，ICH Q3C（R8）、 ChP 2020<0861>、USP<467><1467>、EP2.4.24对此都提出具体要求，对于放射性药品也是如此。其中，氟[18F]脱氧葡糖(18F-FDG)注射液作为目前国内医疗机构核医学科应用为广泛的放射性诊断药物之一，因其有效期只有6h，通常由配备医用回旋加速器的医疗机构制备后供本单位使用。据中国食品药品检定研究院发布的新数据显示【2】，在中检院对16个省、自治区、直辖市的38家医疗机构（2016-2021备案）制备的123 批18F-FDG进行备案检验中发现，产品不合格率为14.6%，而不合格项目主要为pH和残留溶剂。

 

<通则0861附录1 药品中常见残留溶剂及限度>

 

 

　　本方案采用流量控制系统的Nexis GC-2030气相色谱仪对氟[18F]脱氧葡糖（18F-FDG）（低残留考量）和前列腺特异性膜抗原PSMA（高残留考量）（冷藏全衰）中的乙腈、乙醇、异丙醇三种残留溶剂进行气相色谱方法考察，意在为相关客户的实际样品测试的方法确定提供数据参考。

　　注：美国药典USP <467>，乙腈较大日用量为4.1毫克/天，相当于400ppm的浓度，乙醇和异丙醇建议低于50毫克/(5000ppm)。

 

 

仪器信息及分析条件如下表：

 

 

 

　　*乙腈、乙醇和异丙醇购自Kanto Chemical Co, Inc，去离子水被用来稀释所有的三种标准配制成一种混合溶液

　　01分离度考察

　　对色谱条件优化后，从图1可以看到在20%(v/v)乙腈和异丙醇分离度超过1.5，说明该色谱条件满足分离要求。

 

 

图1 20%(v/v)浓度下三种溶剂的色谱图

 

 

　02重复性、灵敏度和稳定性考察

　　首先，分别对高浓度范围1%-20%和低浓度范围0.005-0.1%(v/v)进行线性考察（见图2和图3）。结果显示，Nexis GC-2030对乙腈、乙醇和异丙醇在0.005-20%宽浓度范围内都呈现出良好的线性关系，特别是在低浓度范围可达到0.9999。

 

                         

                 图2 低浓度下标准曲线                                                               图3 高浓度下标准曲线            

 

 

　　用0.005%(v/v)浓度下进行重复性试验来考察该方法的灵敏度和稳定性（见表3和图4）。结果显示峰面积%RSD均低于2.5，信噪比均高于35，因此0.005%(v/v)可作为该方法的定量限（LOQ）。 

 

 

表3 目标化合物峰面积和信噪比重复性结果       

 

         

 

   

 

图4 残留溶剂叠加色谱图

 

　　岛津Nexis GC-2030能准确应对放射性药物溶剂残留的分析。该系列的气相色谱仪全面承载岛津60余年GC技术与经验沉淀，不断强化智能分析和在各领域的适用性，通过全新的分析体验为现代实验室的发展赋能。

 

 

　随着中国药典对于各品种质控标准与国际接轨，岛津将继续深耕医药行业的各类分析应用，持续助力中国客户的准确分析！

　　引用文献：

　　【1】方笑语. 放射性药物的发展状况及监管思考.上海医药,2023,44(3):60-64

　　【2】贾娟娟,张文在,弓全胜等.医疗机构制备氟[18F]脱氧葡糖注射液的质量检验回顾及建议.同位素,2023,32(1):77-82

 

 

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